Peter Parker's European vacation is interrupted by Nick Fury, who needs help battling element monsters. Spider-Man joins Mysterio to track down the attacks and uncover the shocking truths behind them.

Mordu par une araignée radioactive dans le métro, l'adolescent de Brooklyn, Miles Morales, développe des pouvoirs mystérieux qui le transforment en Spider-Man. Lorsqu'il rencontre Peter Parker, il découvre rapidement qu'il n'est pas le seul avec ces talents spéciaux.

Après avoir brillé auprès des Avengers, le jeune Spider-Man veut prouver à Iron Man qu'il a l'étoffe d'un superhéros et affronte un nouvel ennemi.

Les choses se compliquent pour Peter quand Electro, un nouveau super-méchant, débarque en ville, et qu'Harry Osborn, son vieil ami fait son retour. Mais ce n'est que le début de ses ennuis. Deux autres ennemis font leur apparition : le Rhino et le Bouffon Vert. Il va vite découvrir qu'ils ont tous un point commun : la société Oscorp.

Peter Parker, alias Spider-Man, doit gérer sa relation avec Gwen et combattre de nouveaux ennemis, les redoutables Harry Osborn et le super-vilain, Electro.

Peter Parker a retrouvé un équilibre de vie et il veut se marier avec Mary Jane. Pendant une nuit au parc, alors que Peter et Mary Jane sont ensemble, une petite météorite tombe tout près du lieu où ils se trouvent et éclate, laissant échapper une matière visqueuse, le symbiote, qui s'attache à la mobylette de Peter.

Cela fait deux ans que Peter Parker passe son temps, entre ses cours et ses loisirs, à lutter contre les malfaiteurs sous l'identité de Spider-Man. Mary Jane Watson doit bientôt épouser le fils de Jameson (le rédacteur en chef du journal local) et Harry Osborn cherche toujours à se venger de l'homme-araignée car il le tient pour responsable de la mort de son père, Norman Osborn. Peter arrive en retard à presque tous ses cours, a du mal à gagner quelques dollars pour payer son loyer et ne parvient pas à retrouver un équilibre de vie.